腫瘤微環境調控——抗血管生成治療的發展歷程

        日期:2014年4月29日 15:43

        河北快三公告开奖结果 www.xikxl.com 作者:中山大學腫瘤防治中心徐瑞華        來源:臨床腫瘤學論壇

                腫瘤的進展和轉移必須依賴新生血管的支持,以往研究成果表明,眾多的因素共同參與了腫瘤血管新生過程,各種因素通過細胞和分子機制相互作用,構成了腫瘤血管新生的復雜調控網絡。本文旨在簡述血管生成機制并對抗血管內皮生長因子(VEGF)及血管內皮生長因子受體(VEGFR)相關藥物在胃腸道腫瘤、肺癌、婦科腫瘤中的治療進展進行簡單匯總分析。

        腫瘤微環境的認識

                腫瘤微環境之腫瘤血管新生

                腫瘤微環境是指腫瘤在生長過程中由血管和淋巴管以及各種宿主細胞如成纖維細胞、免疫細胞等共同構成的特殊環境;腫瘤相關的新生血管系統為腫瘤細胞提供養分并排出其代謝產物和二氧化碳。在腫瘤發展階段,幾乎總是激活和打開血管新生開關,從而使正常處于休眠狀態的脈管系統持續生發新的血管。

                VEGF 在腫瘤發生發展中至關重要

                腫瘤微環境中各類細胞間的信號傳導共同為腫瘤的發生發展做出貢獻,其中VEGF 至關重要。2011 年,Weinberg 在《細胞》(Cell)雜志所發表的綜述中,闡明促進血管生成是腫瘤的十大特征之一及治療靶點;而早在1971 年,Folkman 提出的血管生成理論,也為在隨后以抗血管生成為靶點進行的腫瘤治療提供了理論依據。

                抗血管生成治療的發展

                1939 年,研究人員首次發現腫瘤細胞可釋放刺激血管生成的某些特殊因子。1971年,Kolkman教授提出腫瘤生長有賴于血管的生成,抗血管生成可能治療腫瘤,并提出餓死腫瘤的概念。上世紀80年代,VEGF被發現并完成測序,隨后的25年間,共有12 種血管生成抑制劑被發現。1993年,針對VEGF的單克隆抗體——貝伐珠單抗誕生。

                抗血管生成信號通路中研究最為廣泛的是VEGF通路,阻斷VEGF通路的策略主要是結合配體、阻斷和抑制細胞質內酪氨酸激酶結構域。目前,相關的靶向治療藥物有貝伐珠單抗、aflibercept、ramucirumab ,多靶點抑制劑包括regorafenib(針對VEGFR1-3/Kit/PDGFR)、apatinib(針對VEGFR/PDGFR/c-Kit)、nintedanib( 針對VEGFR/FGFR/PDGFR)及凡德他尼(針對EGFR/VEGFR/RET)。

        VEGF/VEGFR家族及相關代表藥物

                靶向于VEGF 通路的藥物

                VEGF 家族包括VEGF-A( 俗稱VEGF)、B、C、D E,以及胎盤生長因子(PIGF)。VEGF由上游激活物刺激產生,與位于內皮細胞表面的受體結合(主要為VEGFR-2),激活細胞內酪氨酸激酶,激發多重下游信號,促進血管生成。

                貝伐珠單抗是重組人源化的單克隆抗體,可與VEGF-A結合,防止其與VEGFR1VEGFR2結合,從而阻斷下游促血管生成信號通路的激活,實現抑制新生血管生長、退化新形成腫瘤血管、降低血管通透性,最終使腫瘤血管正?;?。Aflibercept是完全人源化重組蛋白,由VEGFR-1VEGFR-2的胞外結構域與人IgG1恒定區組成,可防止微小轉移灶生長、使腫瘤血管退化、抑制新生血管生長。Ramucirumab是完全人源化IgG1單克隆抗體,作用于VEGFR-2胞外區域,抑制VEGF與其受體結合。

                血管生成對于腫瘤生長而言至關重要。VEGF 信號傳導通路是生理性和病理性血管生成的關鍵,以VEGF為靶點的治療策略在一系列實體瘤中證實具有療效腫瘤轉歸的改善可能來自新的治療策略;例如,尋找預測性生物標志物,識別更可能從抗血管生成藥物中獲益的患者,聯合不同的治療方案,如聯合其他靶向藥物,節拍化療或與不同抗血管生成藥物的序貫治療。


         

        所屬類別: 學術進展

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